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Mise à jour le Apr 14, 2018
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Elimination des médicaments

Les médicaments sont éliminés par l'organisme suivant divers émonctoires qui forment les « voies d'élimination » des médicaments. La substance initiale et chacun de ses métabolites sont éliminés séparément.

N.B. : le terme de disparition sera utilisé ici pour l’ensemble formé du métabolisme et de l’élimination des médicaments. C’est ce que l’on entend parfois par élimination qui est alors l’ensemble du métabolisme et de l’excrétion.

ELIMINATION RENALE

Les reins sont les principaux organes d'élimination. La condition essentielle de passage dans les urines, milieu aqueux dépourvu de protéines, est l'hydrosolubilité. La plupart des transformations que subissent les médicaments (oxydations et conjugaisons en particulier) augmentent celle-ci et accroissent leur aptitude à être rejetés par voie urinaire. Les mécanismes d'élimination urinaire des médicaments sont similaires à ceux des substances physiologiques (figure 1.5.-1).

1.1 Filtration glomérulaire

C'est une simple diffusion passive par filtration. Les molécules d'un poids moléculaire inférieur à 64 000 passent dans le filtrat. C'est le cas de la fraction libre des médicaments dans le plasma (la fraction liée aux protéines n'est pas filtrée, donc plus la molécule est liée, plus la filtration est lente).

Ce phénomène est fonction de l'état du glomérule et du flux sanguin rénal ; il est mesuré par la clairance de la créatinine endogène. En pratique, on se contente du dosage de la créatinémie et on calcule la clairance par la formule de COCKCROFT qui tient compte de l’âge :

clairance (ml/mn) = (140 - âge) × poids/créatinémie (micromoles/l) × A

A = 0,80 chez l’homme
A = 0,85 chez la femme

1.2. Sécrétion tubulaire

Au niveau du tubule proximal, deux systèmes indépendants peuvent rejeter dans l'urine certains médicaments par transport actif :

– le système d'élimination des acides forts (anions) : l'élimination par cette voie peut être inhibée par compétition. Les « uricoéliminateurs » (type probénécide) sont des substances qui présentent une très forte affinité pour ce système qui les élimine en priorité : l'élimination des autres anions est entravée, ils persistent plus longtemps dans l'organisme.

– le système d'élimination des bases (cations).

L’élimination tubulaire rénale active fait appel au système de la P glycoprotéine (Pgp) et à des « transporteurs d’efflux apicaux ».

1.3. Réabsorption tubulaire

Le tubule rénal peut réabsorber certains médicaments selon deux mécanismes d'importance très inégale, diffusion non ionique surtout, diffusion facilitée ou transport actif accessoirement.

1.3.1. Diffusion non ionique

La diffusion non ionique intéresse les acides et les bases faibles. La paroi tubulaire se conduit comme une barrière lipidique pouvant être traversée par des molécules liposolubles et non ionisées. En raison de la filtration glomérulaire préalable, le gradient de concentration et le passage transpariétal s'établissent toujours dans le sens urine-plasma.

Si le plasma présente un pH quasi-constant, le pH urinaire est susceptible de fortes variations. Or, il conditionne le pourcentage d'ionisation des acides et bases faibles ; plus celui-ci sera élevé et moins le médicament sera susceptible d'être réabsorbé. Par exemple : un acide faible en milieu alcalin est fortement ionisé ; la fraction ionisée ne peut pas franchir la paroi tubulaire, reste dans l'urine et est éliminée : donc, l'alcalinisation des urines favorise l'élimination des acides faibles et inversement, l'acidification l'entrave (figure 15-2). A l'opposé, l'élimination des bases faibles est accrue par l'acidification des urines tandis qu'elle est diminuée par leur alcalinisation.

On peut modifier largement le pH urinaire en administrant des acidifiants (chlorhydrate d'arginine, acide phosphorique) ou des alcalinisants (bicarbonate de sodium), donc influencer l'élimination de ces médicaments (essentiellement acides et bases de pKa compris entre 5 et 8). Ces notions sont utilisées dans le traitement de certaines intoxications. A l'inverse, les molécules polaires ne sont pas réabsorbées et sont éliminées.

1.3.2. Diffusion facilitée et transport actif

De nombreuses substances physiologiques (glucose, acides aminés, acide urique) sont ainsi réabsorbées par le tubule rénal. Quelques rares médicaments sont capables d'utiliser ces mêmes systèmes.

 

 

En pratique, l’état fonctionnel du rein s’apprécie grâce à la clairance de la créatinine ndogène.

Chez l’insuffisant rénal, la posologie des médicaments éliminés par voie rénale dépend de la valeur de la clairance de la créatinine endogène

ELIMINATION BILIAIRE

Le médicament est éliminé par le foie dans la bile sous forme intacte ou bien souvent après avoir été métabolisé ou conjugué. Parvenu dans l'intestin, il peut entrer dans un cycle entérohépatique.

2.1. Conditions

L'élimination biliaire n'est en règle que partielle (exceptions : vert d'indocyanine, rifamycines).

Il faut que :

– le poids moléculaire soit important, au minimum 300.

– la molécule soit amphipathique, c'est-à-dire qu'elle comporte à la fois une partie polaire fortement hydrosoluble et une partie lipophile.

2.2. Mécanismes

Les étapes successives du passage du médicament du plasma dans la bile sont complexes.

En règle générale, le médicament traverse l'hépatocyte :

– au pôle vasculaire de la cellule hépatique, les processus de captation sont multiples (diffusion non ionique ou, pour certains produits, diffusion facilitée et transport actif)

– dans l'hépatocyte, le médicament peut être stocké ; la possibilité de fixation sur les protéines cytoplasmiques expliquent que certaines substances se concentrent fortement dans le foie. Le médicament peut être aussi métabolisé ou conjugué. Il peut revenir dans le plasma par un processus inverse de la captation. Il peut enfin être transporté d'un pôle à l'autre de la cellule, dans certains cas grâce à des protéines de transport.

– au pôle biliaire, le médicament est rejeté dans le canalicule par des mécanismes actifs (la concentration biliaire est habituellement supérieure à la concentration parenchymateuse), tels le système de la P glycoprotéine (Pgp). On décrit quatre types :

  • le mécanisme de transport des sels biliaires (ce phénomène est à la base de la majeure partie de la cholérèse par effet osmotique) et des stéroïdes en général.
  • le mécanisme de transport des acides forts (anions) d'un pK inférieur à 5 ; il intéresse de nombreuses substances dont les glycurono- et sulfo-conjugués.
  • le mécanisme de transport des bases fortes (cations) intéressant, par exemple, les ammoniums quaternaires.
  • le mécanisme de transport des glucosides neutres (exemple : ouabaïne). Des phénomènes de compétition sont possibles

– dans le canalicule, puis au niveau de la vésicule et des voies biliaires :

  • des phénomènes de réabsorption partielle ne sont pas exclus
  • des transporteurs d’efflux apicaux, le système de la P glycoprotéine peuvent rejeter des substances ou leurs métabolites.

 2.3. Cycle entéro-hépatique

Les substances éliminées par la bile gagnent l'intestin.

Elles peuvent ensuite :

– soit être éliminées dans les selles directement ; c'est le cas des substances les plus fortement polaires.

– soit être réabsorbées lorsqu’elles remplissent les conditions de l’absorption intestinale.

Cas particulier : les conjugués sont souvent hydrolysés par des enzymes d'origine bactérienne, libérant ainsi les substances initiales moins hydrosolubles et capables donc de refranchir la barrière intestinale. Dans ce cas, apparaît un cycle entéro-hépatique qui prolonge la présence du médicament dans l'organisme (figure 1.5.-3).

L’existence d’un cycle entéro-hépatique augmente la durée d’action d’un médicament

ELIMINATION RESPIRATOIRE

L'élimination respiratoire des médicaments concerne les substances volatiles (c'est-à-dire à forte tension de vapeur) qui sont rejetées dans l'air expiré. Il peut s'agir du médicament luimême ou d'un de ses métabolites ; il n'est pas forcé qu'il ait été administré par voie pulmonaire ni sous forme gazeuse.

L'élimination se fait par diffusion passive à travers la paroi alvéolaire en fonction des différences de pressions partielles entre le plasma et le gaz alvéolaire. L'expiration rejetant la vapeur médicamenteuse à l'extérieur, sa pression partielle dans l'alvéole tend constamment à diminuer et l'équilibre à se rompre. Suivant le gradient, le médicament est ainsi rejeté à l'extérieur. Le processus peut être long pour les produits très solubles dans le plasma.

ELIMINATION PAR LES GLANDES MAMMAIRES

L'élimination des médicaments par les glandes mammaires présente des risques particuliers :

– en cas d'allaitement, les médicaments ainsi rejetés peuvent intoxiquer le nourrisson.

– les produits administrés au bétail en médecine vétérinaire peuvent être insidieusement absorbés par l'homme avec les produits laitiers.

Le passage du plasma dans le lait se fait par filtration à travers les pores de la membrane épithéliale pour les substances d'un poids moléculaire inférieur à 200 (urée, alcool, nicotine...) et par diffusion non ionique pour les autres. Le lait étant légèrement plus acide que le plasma (pH = 6,5, dans l'espèce humaine), les bases faibles ont tendance à s'y concentrer, à l'inverse des acides faibles. La forte teneur du lait en matières grasses explique de plus que les substances très lipophiles s'y dissolvent en grandes quantités.

AUTRES VOIES D'ELIMINATION

Les autres voies d'élimination des médicaments n'ont, sauf cas d'espèce, que peu d'importance pratique. Les quantités rejetées sont toujours faibles.

Les glandes salivaires éliminent électivement les métaux (liséré de BURTON de leurs intoxications chroniques), certains alcaloïdes (diagnostic du dopage des chevaux de course), certains antibiotiques (macrolides). Ces substances peuvent être ensuite avalées.

Les prélèvements de salive ne sont pas invasifs et peuvent être facilement répétés. Il est donc très tentant de les utiliser pour le contrôle des traitements. Pour cela, il faut qu'il y ait une corrélation étroite entre les taux plasmatiques et salivaires chez tous les sujets. Malheureusement, pour de multiples raisons, il en est rarement ainsi.

Les glandes sudoripares, lacrymales, bronchiques, génitales, éliminent le même type de substances mais en faibles quantité ; les glandes bronchiques éliminent les iodures.

Les phanères concentrent certains métaux et métalloïdes (arsenic) ainsi qu'un antibiotique (griséofulvine).

L'estomac rejette les bromures et certains alcaloïdes (morphine).

Le gros intestin élimine certains métaux lourds, ce qui peut entraîner des rectites. On trouve en outre dans les selles des substances administrées par voie orale et non absorbées ainsi que des métabolites éliminés par la bile.

 

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