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Mise à jour le Apr 14, 2018
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Phase galénique et phase d'absorption

Lorsqu’on recherche une action locale, le médicament est déposé à la surface de l’organisme et agit in situ. Cependant, une fraction du produit peut pénétrer dans l’organisme et ce passage peut causer des effets indésirables.

Utiliser une voie locale ne garantit pas l’absence totale d’absorption et partant de risque d’accident.

Dans le cas général, on recherche un effet à distance du point d’administration (action générale). Le médicament pénètre donc dans l'organisme. L'administration est terminée lorsqu'il a gagné le torrent circulatoire. Plusieurs cas sont possibles (figure 1.2.-1) :

♦ Absorption

Processus par lequel une substance déposée à la surface ou à l'intérieur d'un tissu parvient aux vaisseaux :

  • l'absorption est directe ou immédiate lorsque le médicament est introduit dans un milieu qui l'accepte passivement (tissu sous-cutané, muscles),
  • l'absorption est indirecte ou médiate lorsque ce passage nécessite le franchissement d'une barrière sélective ; il y a résorption (peau, muqueuse, séreuse).

La vitesse et la durée de l'absorption dépendent de :

  • l'état physique du médicament et de la libération du principe actif : cette mise à disposition constitue la « phase galénique ». L'ordre décroissant de vitesse de passage est : solutions aqueuses > solutions huileuses > suspensions > solides.
  • la concentration : plus elle est forte et plus le passage est rapide.
  • la circulation : plus le tissu est vascularisé et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus peu vascularisés retiennent les médicaments (graisse). La vasodilatation et la vasoconstriction accélèrent ou ralentissent l'absorption ; on peut les provoquer dans ce but.
  • la surface : plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et important.

♦ Pénétration directe

Processus par lequel une substance est déposée à l'intérieur même des vaisseaux.

PHASE GALENIQUE

On appelle ainsi la libération du principe actif à partir de la forme pharmaceutique lorsqu'elle s'accompagne de la destruction de celle-ci, on parle de « délitement ». En général, cette libération prend place au lieu de l'administration, avant l'absorption éventuelle. Il arrive toutefois qu'elle se produise après celle-ci.

La vitesse de la libération du principe actif conditionne la vitesse de mise à la disposition de l'organisme du principe actif (autrement dit : de son apparition dans le plasma) ; de même la durée de cette libération conditionne la durée de présence dans l'organisme.

La phase galénique conditionne la vitesse et la durée d'action du médicament.

Cela revient donc à un problème de technologie, c'est le domaine par excellence de la pharmacie galénique. Il donne lieu à de nombreuses recherches car son importance économique est grande. Les procédés sont protégés par des brevets. Le succès d'une spécialité peut être dû simplement à sa galénique améliorant l'efficacité ou simplement le confort des malades (en diminuant le nombre de prises, par exemple).

La phase galénique peut être inexistante ou réduite à sa plus simple expression si le principe actif est libre. C'est le cas des solutions aqueuses, des poudres, de la voie intraveineuse, etc.

Dans tous les autres cas elle est plus ou moins longue. Lorsqu'on cherche à l'allonger volontairement, on parle de « formes-retard ». Celles-ci peuvent être à libération retardée, lorsque le début de la libération du produit est ralenti sans que sa durée soit allongée, ou à libération prolongée lorsque celle-ci est allongée.

A l'inverse, on peut chercher à améliorer l'absorption et à la rendre plus rapide. On joue sur les excipients et si le corps n'est pas hydrosoluble, sur l'état de la matière. On réalise des poudres très finement divisées (poudres micronisées) ou des formes pré-délitées (microcapsules dans une gélule).

Enfin, on peut administrer non le principe actif, mais un précurseur qui le libèrera dans l'organisme :

  • soit pour obtenir un effet retard, la libération étant progressive au point d'administration (muscle), par exemple par hydrolyse d'un ester.
  • soit au contraire, pour obtenir une absorption plus rapide et surtout plus complète (per os) lorsque le principe actif est détruit partiellement lors de celle-ci.

VOIES D'ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS

 ♦  Voies avec absorption médiate ou indirecte

PeauVoies sus-épidermiques

Le médicament est déposé à la surface de la peau, sur l'épiderme. La diffusion obéit à un mécanisme passif dû au gradient de concentration causé par le dépôt en surface du médicament. C'est un phénomène complexe.

L'obstacle principal est la couche cornée de l'épiderme (la peau privée du stratum corneum devient très perméable). C'est un réseau de cellules mortes, kératinisées, qui retiennent l'eau ; les espaces intercellulaires sont remplis d'un ciment lipidique compact. Les substances liposolubles s'accumulent ainsi dans la couche cornée, jusqu'au contact avec les assises sousjacentes. Si elles sont purement liposolubles, elles n'iront pas plus loin. Si elles ont un certain degré d'hydrosolubilité, elles pourront migrer à travers les couches profondes de l'épiderme où les espaces intercellulaires sont importants, puis à travers la substance fondamentale du derme, jusqu'aux capillaires. Les substances purement hydrosolubles sont arrêtées par la couche cornée.

Accessoirement, la pénétration des médicaments est possible à travers le sébum des follicules pileux à la base desquels une simple couche germinative reste à traverser pour atteindre le derme. Cette voie est plus rapide, moins sélective mais, chez l'homme, moins étendue que celle de l'épiderme.

La perméabilité de la peau est sujette à de grandes variations en fonction de l'âge, de l'ethnie, de la localisation, de l'hydratation, etc. L'épaisseur de la couche cornée explique l'ordre suivant de perméabilité décroissante : paumes et plantes, scrotum, arrière de l'oreille, aisselles, cuir chevelu, bras, jambes, poitrine.

La profondeur et la rapidité de la pénétration d'un médicament à travers la peau peuvent être accélérées par divers procédés :

  • les actions mécaniques, frictions, massages qui facilitent l'infiltration du principe actif entre les cellules et provoquent une vasodilatation.
  • les excipients qui entraînent le principe actif, puis le libèrent plus ou moins profondément ; leur rôle est capital en dermatologie.
  • les dispositifs occlusifs qui augmentent l'hydratation de la peau, peuvent faciliter considérablement l'absorption des substances hydrosolubles.
  • le courant électrique qui peut entraîner des ions à travers le sébum des annexes cutanées et accélérer leur pénétration ; ce procédé est peu précis et peu usité.

Enfin les lésions cutanées préexistantes ou créées par une substance mettent à nu le derme ou les tissus sous-jacents et permettent une absorption massive.

L’absorption cutanée peut être accrue dans certaines circonstances : plaies, excoriations, pansements occlusifs, etc.

On recherche habituellement une action locale sur une lésion dermatologique ; le produit actif devra selon les cas pénétrer plus ou moins profondément à l'intérieur de l'épiderme. Parfois, le médicament peut traverser celui-ci et atteindre le derme ; à ce niveau, il est susceptible de traverser la paroi des capillaires. Il est donc possible d'introduire ainsi des médicaments dans l'organisme en vue d'une action générale ; ce procédé est en général lent et peu précis. Toutefois cette propriété est mise à profit lorsqu'on veut réaliser une imprégnation continue et prolongée de l'organisme (« patchs »).

Le passage transcutané de certains gaz (acide cyanhydrique, insecticides) ou même de préparations dermatologiques médicamenteuses (hormones, stéroïdes) peut être à l'origine d'accidents.

Voie épidermique : Elle consiste à introduire mécaniquement une substance dans l'épiderme ; elle est utilisée en allergologie.

Voie sous-épidermique  : Le médicament est déposé à la surface du derme ; l'épiderme doit être préalablement ouvert par scarification au moyen d'un vaccinostyle. Cette voie est utilisée pour les tests allergologiques et le fût pour les vaccinations.

Voie intradermique :  C'est un procédé consistant à introduire dans l'intérieur du derme de faibles quantités (1/10 ml) de substances au moyen d'un matériel approprié. Il est également utilisé en allergologie pour les tests de sensibilisation et pour les désensibilisations.

Muqueuses

Les muqueuses résorbent très vite et très bien un grand nombre de médicaments.

Muqueuses gastro-intestinales :  La voie orale (per os) consiste à avaler le médicament qui sera ensuite absorbé (action générale) ou non (action locale) par les muqueuses digestives. C'est un procédé extrêmement utilisé car pratique et confortable pour le malade.

Les substances administrées par cette voie ne doivent pas pouvoir être attaquées et inactivées par les sucs digestifs ; dans le cas contraire, une autre voie d'administration sera utilisée.

La vacuité du tube digestif accélère en général l'absorption digestive des médicaments. Mais les substances irritantes pour la muqueuse devront être données pendant les repas.

A. Muqueuse gastrique

  • action locale : substances qui couvrent la muqueuse sans être absorbées (pansements).
  • action générale : substances absorbées par la muqueuse gastrique. Celle-ci se conduit comme une barrière lipidique. Etant donné le pH fortement acide du milieu gastrique, les acides faibles seront absorbés, mais non les bases, les ions, les acides forts ; l'alcalinisation médicamenteuse du contenu gastrique favorise le passage de bases faibles, tels les alcaloïdes. L'absorption est cependant entravée par la faible vascularisation de la muqueuse et la courte durée du séjour des substances dans l'estomac.

B Muqueuse de l'intestin grêle

  • action locale : substances qui ne sont pas absorbées par la muqueuse ; elles agissent soit sur celle-ci, soit sur le contenu intestinal.
  • action générale : la muqueuse intestinale est une voie capitale d'administration des médicaments. La surface d’échange est en effet considérable : 5 mètres de longueur avec 200 à 250 cm2 par cm, soit 11 m2.

Les médicaments peuvent la traverser par trois mécanismes :

  • la muqueuse intestinale se conduit comme une barrière lipidique ; le pH à sa surface est différent de celui du contenu intestinal et égal à 5,3. Les médicaments liposolubles dont le pK est compris entre 3 et 8 (acides et bases faibles) traversent la barrière, à la différence des corps hydrosolubles ou ionisés.
  • accessoirement, certains ions (ex. : ammoniums quaternaires) peuvent franchir la muqueuse intestinale grâce à une diffusion facilitée ; mais ce processus est lent et partiel.
  • enfin, quelques rares médicaments sont absorbés par transport actif ; il s'agit surtout de molécules voisines de substances physiologiques qui bénéficient de mécanismes de ce type.

A l’inverse, les cellules intestinales peuvent constituer un barrage actif à la pénétration dans l’organisme de certains médicaments bien qu’ils aient franchi la membrane cellulaire. Deux mécanismes sont concernés :

  • les cellules intestinales peuvent transformer (métaboliser) en général partiellement, certains médicaments. Elles disposent pour cela d’enzymes microsomales, comme le cytochrome CYP3A4.
  • le système de la P-glycoprotéine constitue un mécanisme de transport actif capable de rejeter dans la lumière intestinale soit le principe actif lui-même, soit ses produits de dégradation. Ceci explique la faible biodisponibilité de certaines substances lipophiles.

Après avoir traversé la muqueuse intestinale, les médicaments peuvent suivre deux chemins :

  • principalement, le système porte qui les conduit au foie ; à ce niveau, ils peuvent être transformés ou rejetés dans la bile. Si ces phénomènes cumulés aux niveaux intestinal et hépatique sont intenses, la substance est inactive par voie orale.
  • accessoirement, les vaisseaux lymphatiques ; ce passage est rarement important.

C. Muqueuse du gros intestin

Elle peut être atteinte par voie haute (voie orale) ou surtout par voie basse (voie rectale) :

  • action locale : utilisée en cas d’affections rectales ou anales voire coliques.
  • action générale : la muqueuse du gros intestin se conduit comme celle du grêle.

L'utilisation de la voie rectale peut présenter certains avantages :

  • administration de substances de goût ou d'odeur désagréables.
  • possibilité d'emploi de substances détruites par les sucs digestifs.
  • court-circuitage partiel du barrage hépatique : les veines hémorroïdales inférieures sont en effet tributaires de la veine cave inférieure ; cependant, les médicaments remontent dans l'ampoule rectale et gagnent les zones drainées par les veines hémorroïdales supérieures vers la veine porte.

Notons enfin que la muqueuse colique est facilement irritée par les médicaments.

Muqueuse buccale : Le médicament est déposé dans la cavité buccale :

  • action locale : après action sur les lésions de la muqueuse, il est soit avalé, soit rejeté à l'extérieur.
  • action générale : il est résorbé par la muqueuse, en particulier sous la langue d'où le nom de voie sublinguale. La muqueuse se conduit comme une barrière lipidique. Le pH du milieu ambiant, la salive, est de 6. L'absorption est très rapide vers les gros vaisseaux (veine jugulaire). Elle est parfois utilisée pour les urgences (TNT). Cette voie a l'avantage d'éviter les sucs digestifs et le barrage hépatique.

Muqueuses de la sphère O. R. L. (nez, pharynx, oreilles)

  • action locale : elle est le plus souvent recherchée à ce niveau
  • action générale : après résorption, la voie nasale est dans certains cas utilisée pour éviter les sucs digestifs, mais aussi par les toxicomanes.

Muqueuses respiratoires (larynx, trachée, bronches, alvéoles)

  • action locale : médicaments à l'état gazeux ou entraînés par des gaz.
  • action générale : la résorption faible au niveau des bronches est forte au niveau de la trachée et surtout de la mince muqueuse alvéolaire dont la surface est très grande.

Un gaz doit toujours être administré en même temps que de l'oxygène (ou de l'air) afin d'éviter l'anoxie.

Le passage dans le sang, à travers la membrane alvéolaire supposée normale, dépend essentiellement de deux facteurs : la solubilité du gaz dans le sang et sa pression partielle dans le mélange inhalé. C'est un mécanisme passif où la membrane alvéolaire ne joue aucun rôle. Plus la solubilité des gaz dans le sang est grande et plus la quantité de médicament qui pénètre dans l'organisme est importante. Elle se traduit par un coefficient de partage phase gazeuse/phase liquide (sang) caractéristique de la substance. Il varie beaucoup avec les différents gaz. Il conditionne la répartition à l'équilibre des concentrations de part et d'autre de la membrane alvéolaire.

La pression partielle exprime la concentration du gaz dans le premier compartiment, celui de l'intérieur de l'alvéole ; au départ, le sang étant dépourvu de médicament, elle entraîne le passage à travers la paroi alvéolaire jusqu'à ce que l'équilibre, fonction de la solubilité dans le  sang, s'établisse. Par la suite, il suffit de l'augmenter pour rompre cet équilibre et permettre à une quantité de gaz supplémentaire de pénétrer dans l'organisme.

Conjonctive

On ne recherche ici qu'une action locale en surface ou locorégionale (action sur la musculature de l'oeil, de la pupille, ...). De graves accidents sont cependant possibles, car :

  • par le canal lacrymal, les médicaments peuvent gagner le tube digestif et y être absorbés.
  • la conjonctive elle-même est capable de résorber rapidement et massivement certaines substances.

Muqueuses génito-urinaires

On ne recherche qu'une action locale. L'absorption est inégale : forte au niveau de l'urètre, faible pour le vagin, nulle dans la vessie ; mais en cas de lésions ou d'inflammation, la perméabilité peut être considérablement accrue et des accidents généraux peuvent survenir.

Séreuses (plèvre, péritoine, synovies)

En thérapeutique humaine, on y recherche uniquement une action locale après administrationn in situ. Cependant, les substances ainsi introduites sont résorbées par la séreuse plus ou moins vite (par ordre de vitesses croissantes : gaz, colloïdes, suspensions, solutions). Les médicaments peuvent alors avoir une action générale : il faudra en tenir compte dans le calcul des doses et la fréquence d'injection.

 ♦ Voies avec absorption immédiate ou directe

On appelle « voie parentérale » l'ensemble des voies d'administration qui s'accompagnent d'une effraction de la paroi ; en pratique, les voies sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse. La nécessité absolue d’une stérilité parfaite du matériel fait que l’on n’utilise que du matériel à usage unique.

Voie sous-cutanée

 Elle consiste à injecter le médicament au sein de la substance fondamentale du tissu conjonctif lâche situé sous la peau. Elle demande une effraction de la peau par un matériel spécial à usage unique (seringue et aiguille). Médicament et instruments doivent être rigoureusement stériles.

Le médicament est le plus souvent sous forme de solution aqueuse qui diffuse passivement autour du point de dépôt, puis traverse aisément les parois capillaires. On utilise parfois des solutions huileuses (substances insolubles dans l'eau). Le produit actif diffuse habituellement comme dans le cas précédent ; par contre, l'absorption d'un corps gras se fait par pinocytose, elle est toujours lente.

La vitesse d'absorption peut être augmentée :

  • par vasodilatation chimique (vasodilatateurs) ou mécanique (friction).
  • en diminuant la viscosité de la substance fondamentale qui s'oppose à la diffusion du médicament. On utilise une enzyme, la hyaluronidase, qui dépolymérise l'acide hyaluronique. On peut ainsi administrer des quantités relativement importantes de liquide (quelques centaines de millilitres en perfusions isotoniques : le procédé est utilisé chez le nourrisson).

A l'opposé, on peut chercher à diminuer la vitesse de résorption pour avoir une action prolongée ; on utilise pour cela :

  • soit des vasoconstricteurs (adrénaline, phényléphrine… )
  • soit des préparations spéciales, les « formes retard », qui diffusent lentement.

Inconvénients et dangers :

  • l'infection, les abcès (faute d'asepsie),
  • l'injection intra-vasculaire qui selon la nature du produit peut entraîner de graves accidents locaux ou généraux, voire la mort ; il faut toujours s'assurer en aspirant légèrement avant d'injecter qu'il ne vient pas de sang.
  • l'anoxie suraiguë des tissus, source d'escarres ou de développement de germes anaérobies (gangrène, tétanos) due à l'emploi de vasoconstricteurs puissants et à effet prolongé.

Voie intramusculaire

L'injection se fait au sein de la masse musculaire de la fesse, plus rarement du deltoïde (vaccins). Elle demande également une rigoureuse stérilité du matériel (à usage unique) et des produits. Les produits sont sous forme de solution ou de suspension dans l'eau ou l'huile. Ils ne doivent pas être nécrosants pour le muscle ni se fixer sur celui-ci. On ne peut injecter que de faibles quantités.

L'absorption par diffusion passive est rapide en raison de la forte vascularisation. Elle peut être ralentie par l'utilisation de « formes retard » (suspensions de micro-cristaux, solutions huileuses, etc.).

Inconvénients et dangers :

  • l'infection,
  • l’injection intra-vasculaire (il faut toujours s’assurer en aspirant légèrement avant d’injecter qu’il ne vient pas de sang),
  • la piqûre d'un nerf (douleur) ou l'injection intra-nerveuse (risque de paralysie).

A la fesse, le danger c’est le sciatique !

  • l'hématome : en particulier, les affections hémorragipares et l'utilisation des anticoagulants sont des contre-indications formelles aux injections intramusculaires : il pourrait s'ensuivre des hématomes dramatiques de plusieurs litres !

IM + anticoagulants = hématome = catastrophe

♦ Voies avec pénétration directe

Voie intraveineuse

Le médicament est injecté grâce à un matériel spécial à usage unique (aiguille et seringue) directement dans une veine ; celle-ci peut être dénudée en vue de la mise en place d'un cathéter permettant des administrations continues et prolongées de quantités importantes (perfusions). Un grand nombre de veines peuvent être utilisées (pli du coude, fémorale, sousclavière, saphène).

On utilise des solutions aqueuses, isotoniques ou parfois hypertoniques, très exceptionnellement de l'alcool dilué.

Avantages :

  • rapidité : le médicament n'a pas à être absorbé, il est immédiatement répandu dans l'organisme : c'est la voie de l'urgence,
  • exactitude : on est sûr que la quantité administrée est bien parvenue dans le sang, sans perte ni destruction lors de l'absorption,
  • faible sensibilité de l'intima qui tolère sans douleur ni réaction bien des médicaments,
  • contrôle : l'administration peut être instantanément arrêtée ; elle peut être accélérée ou ralentie à volonté, surtout en cas de perfusion.

Dangers :

  • l'infection est un danger majeur, car l'embolisation de germes microbiens peut être la source de septicémies ou de greffes infectieuses à distance ; les cathéters en plastique, difficilement stérilisables, sont assez fréquemment la source de septicopyohémies à champignons ou à pyocyaniques qui ne cèdent qu'après leur ablation. L'asepsie doit être draconienne.
  • l'embol gazeux est redoutable s'il est massif,
  • certaines présentations de médicament sont formellement proscrites par voie intraveineuse : les solutions huileuses, sources d'embolies graisseuses, les suspensions, sources d'embolies mécaniques ; les formes retard, qui appartiennent à ces catégories, ne doivent jamais être ainsi utilisées.
  • le « speek-schock » : après injection rapide, un « index » (bolus) médicamenteux se déplace dans le torrent circulatoire avant de s'y diluer. Dans ces conditions, les produits cardiotoxiques, arrivant en forte concentration au niveau du myocarde, sont très dangereux ; les injections intraveineuses seront toujours lentes (retenez : 1 ml par minute, montre en main !).
  • les hématomes, surtout si les vaisseaux sont fragiles, si le malade coagule mal… : il faut toujours comprimer longuement après l'injection.
  • l'injection sous-cutanée (avec nécrose s'il s'agit de vasoconstricteur puissant) ou intraartérielle (parfois catastrophique, entraînant la nécrose massive des tissus en aval) : toujours s'assurer de la couleur du sang qui vient dans la seringue (au pli du coude, à la fémorale, il est facile de piquer l'artère !).
  • l'anévrisme artério-veineux si l'aiguille embroche les deux vaisseaux (pli du coude),
  • thrombose veineuse ou périphlébite dues aux produits irritants ; elles diminuent le « capital veineux » qui doit être ménagé.
  • hémolyse due à des solutions hypotoniques ou à des produits hémolysants,
  • les perfusions exposent à une surcharge vasculaire pouvant entraîner une défaillance cardiaque (oedème aigu du poumon) et à une réaction fébrile. Celle-ci est due à la présence de pyrogènes, substances provenant de la lyse de bactéries contenues dans le liquide ayant servi à la préparation (leur absence est contrôlée et cet accident est devenu rare).

En IV, le danger c’est l’artère ! En IV, il faut savoir prendre son temps !

Voie intra-artérielle

L'injection (ou la perfusion) dans une artère a pour intérêt d'atteindre sélectivement le tissu visé en évitant la dilution dans la circulation générale. Une partie du médicament y reste fixée, seule une fraction gagne le retour veineux ; ceci permet l'utilisation de doses toxiques par une autre voie. Le procédé est surtout utilisé en radiologie vasculaire et en cancérologie. Ces injections peuvent provoquer un hématome, une compression prolongée du vaisseau est indispensable ; elles sont contre-indiquées en cas de traitement anticoagulant ou de maladie hémorragipare.

Voie intracardiaque

Son utilisation est exceptionnelle (syncope, choc anaphylactique). On utilise la montée de sondes ou la ponction directe.

Voie intralymphatique

Elle demande le repérage des lymphatiques par injection de colorant dans le tissu sous-cutané puis la dénudation. On l'utilise en radiographie, très exceptionnellement en thérapeutique (anti-cancéreux).

♦ Autres voies

Voie intra-osseuse

Les perfusions dans la cavité osseuse ont pu être utilisées chez le nourrisson (tibia).

Voie intrarachidienne

 Elle consiste à injecter le produit directement dans le liquide céphalo-rachidien par ponction lombaire. Elle permet ainsi de traiter les affections méningées ; elle est également utilisée en anesthésiologie et en radiologie.

Ces injections peuvent être à l'origine de graves accidents neurologiques ; les préparations utilisées doivent être des solutions aqueuses et neutres de médicaments non neurotoxiques. Il ne faut utiliser par cette voie que les présentations pour lesquelles elle est explicitement autorisée.

BIODISPONIBILITE

On administre une certaine quantité de médicament. Sauf en cas de pénétration directe, on n'est pas assuré qu’elle atteindra intégralement le torrent circulatoire.

En effet :

  • une partie peut être « perdue en route », éliminée sans être absorbée,
  • une partie peut être transformée en produit inactif au niveau d'une barrière ou du foie.

On appelle biodisponibilité le rapport entre la quantité de médicament qui atteint le plasma et la quantité administrée.

Elle est exprimée en pourcentage. Elle est donc égale ou inférieure à 100 %.

La biodisponibilité est relative à une présentation, c’est-à-dire à un principe actif, sous une forme pharmaceutique, d’un fabricant donné ; elle dépend de :

  • la substance elle-même,
  • l'anatomie, c'est-à-dire de la voie d'administration (cf. voies orale ou rectale…),
  • la forme galénique et du processus de fabrication (très important en pratique),
  • facteurs physiologiques (âge, alimentation…),
  • facteurs pathologiques (insuffisances hépatiques…).

La biodisponibilité se détermine en comparant la quantité de médicament atteignant le plasma par deux voies différentes, l'une la voie concernée, l'autre à absorption complète (voie intraveineuse).

Exemple de biodisponibilité : la voie orale

Intestin : perte par rejet dans les selles sans absorption transformation au niveau de la paroi intestinale rejet par la cellule endothéliale.

Foie (effet de 1er passage) : élimination par la bile (cycle entéro-hépatique) transformation dans le foie (barrage hépatique).

FORMES PHARMACEUTIQUES

On appelle « formes pharmaceutiques » ou « formes galéniques », les présentations pratiques des médicaments qui permettent leur administration. La nature de ces formes dépend de la voie d’administration possible ou choisie, mais plusieurs formes sont utilisables par la même voie. Un principe actif (un médicament) peut être présenté sous diverses formes (les définitions exactes des termes employés et des précisions utiles, figurent dans le lexique).

♦ Formes pharmaceutiques pour voies cutanées

On distingue schématiquement quatre grands types de formes dermatologiques, à partir desquelles les industriels et les spécialistes raffinent pour obtenir une meilleure pénétration ou une meilleure tolérance.

  • les poudres dermatologiques sont appliquées directement à l’aide d’un tampon de coton ou mieux d’un flacon pulvérisateur multidose. L’effet est superficiel et l’adhérence mauvaise. Les muqueuses et les plaies sont facilement irritées par des poudres non résorbables.
  • les solutions sont appliquées grâce à un tampon de coton ou grâce à un conditionnement pressurisé (spray). Les solutions aqueuses glissent sur l’épiderme mais sont bien tolérées par les muqueuses. Les solvants volatiles, alcool surtout, éther ou acétone parfois, déposent le produit en s’évaporant, mais dessèchent les muqueuses et les plaies à vif.
  • les pommades sont des préparations molles contenant en proportions variables, des poudres actives ou non, des corps gras naturels ou synthétiques et de l’eau. Le choix des ingrédients et de leurs proportions conditionne l’adhésivité de la préparation et son pouvoir pénétrant. C’est ainsi que l’on distingue des pommades proprement dites (maximum de 20 % de poudres), des pâtes, grasses ou à l’eau (plus consistantes car plus riches en poudres), des crèmes (plus molles car riches en eau) et des gels fluides et pénétrants.
  • les dispositifs ou systèmes transdermiques (« patches »), sortes de pansements adhésifs collés sur la peau, contiennent un principe actif imprégnant une membrane absorbante au contact de l’épiderme ou séparé de celui-ci par une membrane dialysante. Le principe actif diffuse à travers la peau et a une action générale. Les avantages sont d’éviter l’effet de premier passage hépatique et en raison de la lenteur du passage, d’entraîner une imprégnation prolongée de l’organisme.
  • il existe bien d’autres formes à visée cutanée, mais elles sont actuellement beaucoup moins utilisées, comme les cérats, les onguents, les colles, les vernis, les glycérolés, les emplâtres, les liniments, les lotions, les cataplasmes ou les sinapismes.

♦ Formes pharmaceutiques pour voie orale

L'extrême commodité de la voie orale en fait la voie habituelle d’administration des médicaments. Cependant, c’est une voie relativement lente, dont la biodisponibilité peut être faible et variable selon les individus, et dont la tolérance digestive n’est pas toujours bonne.

Formes solides

Les formes solides doivent obligatoirement être administrées en position assise ou debout et à l’aide d’un grand verre d’eau, sous peine de risque de blocage dans le bas oesophage, d’ulcération et de perforation.

  • les gélules sont actuellement la forme la plus courante. Elles sont faites de deux cylindres de gélatine opacifiée et colorée, fermés à leur extrémité par une calotte sphérique, emboîtés hermétiquement. Elles permettent l’administration de doses unitaires de poudres (du centigramme au gramme), parfois de granulés, de microcapsules, voire de liquides. Elles doivent être avalées entières et sont détruites par le suc gastrique.
  • les comprimés, habituellement de forme cylindrique et aplatie, parfois de baguette ou de bâtonnet, sont obtenus par agglomération sous pression de poudres, principes actifs et excipients. On administre ainsi des doses unitaires allant du centigramme au gramme. Ils peuvent être sécables ou multisécables. On peut les enrober de sucre (comprimés dragéifiés ou dragées). Ils se délitent dans l’estomac, sauf s’ils sont protégés par un enrobage résistant au suc gastrique (comprimés gastrorésistants ou pelliculés ou à délitement entérique). toutefois le délitement peut être variable avec les individus et le temps. Les compriméseffervescents plongés dans l’eau se désagrègent avec un dégagement gazeux
  • les sachets sont des petits sacs, hermétiquement clos, en aluminium ou en plastique, contenant une dose unitaire de poudre, de 100 mg à quelques grammes, que l’on disperse ou dissout dans un verre d’eau.
  • les granulés se présentent sous forme de grains résultant du mélange de poudres et de sirops desséchés, en vrac ou en sachets ; ils servent à fabriquer une solution buvable.
  • les formes retard, qui permettent d’étaler dans le temps la libération et l’action du principe actif, résultent de nombreux procédés souvent brevetés.

                Schématiquement, on distingue des formes :

− à libération progressive par échange ionique à travers une matrice en résine, par dialyse au travers d’une membrane, par effet osmotique, etc.

− à délitement fractionné, comprimés multicouches, granules différentes dans la même gélule, etc.

  • il existe beaucoup d’autres formes solides pour la voie orale, mais elles sont actuellement peu ou pas utilisées, comme les pilules, les cachets, les granules, les bols, les pâtes sucrées, les capsules ou perles (contenant un liquide), etc.

Formes liquides

Les formes liquides sont d’une utilisation aisée et particulièrement utiles chez le nourrisson et l’enfant. Pour une question d’acceptabilité, elles sont le plus souvent édulcorées.

On distingue d’une part celles qui sont délivrées préparées à l’avance et celles qui sont préparées au moment de l’emploi, d’autre part celles qui sont délivrées en doses unitaires (formes divisées) et celles qui le sont en récipients multidoses (formes à diviser, en gouttes ou cuillères).

  • les solutions, suspensions et émulsions, sont aqueuses, à quelques exceptions près (huiles voire alcool) ; elles sont souvent à préparer par le malade à partir de poudres, sachets ou comprimés,
  • les sirops sont des solutions aqueuses fortement sucrées, préparées à l’avance en flacons multidoses,
  • les ampoules buvables sont des récipients de verre scellés, cylindriques, contenant une dose unitaire de quelques centilitres ; elles sont obligatoirement de couleur jaune et ne doivent être injectées en aucun cas.
  • les tisanes constituent la forme habituelle d’utilisation des plantes en phytothérapie ; elles sont préparées et édulcorées extemporanément (elles ne se conservent pas) à partir d’eau potable par macération, infusion, digestion ou décoction.
  • il existe de nombreuses autres formes liquides pour la voie orale, actuellement désuètes ou peu utilisées, comme les potions, les limonades, les vins et vinaigres médicamenteux, les mellites, les élixirs et les mixtures.

♦ Formes pharmaceutiques pour voie rectale

La voie rectale peut être utile chez les enfants et les vomisseurs, mais peut se heurter à des obstacles culturels ou psychologiques : c’est une voie d’administration typiquement francofrançaise :

  • les suppositoires constituent la forme solide faite du principe actif et d’un excipient (polyéthylène- glycols ou glycérides plutôt que beurre de cacao).
  • les lavements, forme liquide, à visées évacuatrice, locale ou nutritive, sont maintenant peu employés, à l’exception des micro lavements exonérateurs.

♦ Formes pharmaceutiques pour voie sublinguale

Elles sont représentées par les glossettes, petits comprimés à faire fondre sous la langue, les dragées à noyau mou, à croquer et contenant un liquide, et des ampoules dont le soluté doit être conservé dans la bouche, les gommes à mâcher.

♦ Formes pour voies locales

Voie ophtalmologique

On utilise des pommades particulières à poudres très finement divisées et, surtout, des collyres, solutés presque toujours aqueux, isotoniques, neutres et stériles. Attention : les principes actifs des collyres passent dans la circulation générale !

Voies nasale ou auriculaire

On utilise des solutés sous forme de gouttes ou de sprays, plus rarement des poudres ou des pommades. Il ne faut utiliser que des formes adaptées et se méfier des usages prolongés (ulcérations, passage systémique, atteinte fonctionnelle), d’autant que l'intérêt de ces produits est discuté. Attention aux tympans perforés !

Voie buccopharyngée

On utilise des tablettes, comprimés à laisser fondre dans la bouche, des sprays et des solutions pour bains de bouche ; l’efficacité réelle de ces procédés est discutée, notamment pour les lésions postérieures. Les gargarismes et les collutoires sont désuets.

Voie gynécologique

On utilise parfois des solutés pour irrigation ou des gels, mais surtout des ovules, à excipient fusible, ou des comprimés gynécologiques.

♦ Formes pour voies respiratoires

On utilise couramment pour avoir une action générale :

  • des gaz en anesthésiologie
  • des aérosols, suspensions de fines gouttelettes ou de poudres entraînées par un gaz propulseur. Il existe de multiples dispositifs, protégés par brevets, plus ou moins commodes à utiliser. La maîtrise du processus est essentielle pour en assurer l'efficacité, la difficulté consistant à coordonner l’inspiration et la projection du médicament. Dans les maladies bronchiques, le produit est ainsi directement déposé au niveau de son site d’action, ce qui permet de limiter la quantité utilisée, et, puisqu’il finit toujours par être absorbé, ses effets systémiques et leurs inconvénients.
  • On utilise pour avoir une action locale au niveau de la partie haute de l’appareil respiratoire, des sprays propulseurs d’aérosols qui pénètrent plus ou moins profondément selon la taille des gouttelettes. Les inhalations et fumigations sont désuètes.

♦ Formes pour voies parentérales

On emploie des solutions aqueuses, isotoniques (quelquefois hypertoniques), neutres (par voie intraveineuse, on peut s’écarter de la normalité), apyrogènes, contenues dans des ampoules ou flacons en verre ou en plastique compatible, ou dans des seringues préremplies prêtes à l’emploi. La solution doit parfois être reconstituée au moment de l’injection (éviter de le faire à l’avance !).

Il existe des formes retard par libération lente (microcristaux, solutions huileuses, fixation hydrolysable sur un support). Les implants ou pellets sont des comprimés introduits stérilement dans le tissu sous-cutané ; leur action peut durer plusieurs mois, mais la résorption peut être irrégulière.

On parle d’injection lorsque l’opération est unique et brève, le volume du médicament limité on utilise une seringue prolongée d’une aiguille. On parle de perfusion pour l’administration de forts volumes, sur une longue durée, parfois en continu, au moyen d’une pompe ou de la gravité (poches rigides ou souples, en plastique ou en verre).

On utilise des seringues et des aiguilles à usage unique qui, par définition, ne doivent pas être réutilisées. Leur recueil et leur élimination répondent à des procédures strictes et obligatoires que doit respecter tout médecin.

Les récipients contenant des formes injectables sont obligatoirement incolores. Les formes retard ne doivent jamais être injectées par voie intraveineuse.