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Mise à jour le Apr 14, 2018
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Umax LP 400µg (Tamsulosine) : remise à disposition normale

Phase tissulaire

Le passage du médicament des vaisseaux dans les tissus constitue sa diffusion. Selon les phénomènes qui vont s’y dérouler, on distinguera des passages réversibles vers les lieux d’action et les lieux de stockage et des passages irréversibles vers des lieux de transformation et des lieux d’élimination.

DIFFUSION

Après avoir franchi la barrière capillaire, le médicament se trouve dans les espaces interstitiels extracellulaires. Pour pénétrer à l'intérieur des cellules, il doit franchir la membrane cellulaire qui se comporte comme une barrière lipidique : le passage se fait par diffusion non ionique, à l’exception de certaines substances qui traversent grâce à un transporteur. A l'intérieur de la cellule, les médicaments peuvent rester dans le cytoplasme, se fixer sur certaines protéines, sur le noyau ou sur l'une des organelles.

En règle générale, tous ces processus sont réversibles : la fraction fixée sur les cellules est en équilibre réversible avec la fraction libre contenue dans le tissu ; elle augmente et diminue selon les variations de celle-ci (figure 1.3.-1). Or, cette fraction tissulaire libre est elle-même en équilibre avec la fraction plasmatique libre à travers la barrière capillaire. On a une cascade d'équilibres : lorsque la concentration augmente ou baisse dans le plasma, le médicament gagne ou quitte les cellules.

1.1 Distribution

La quantité de médicament contenue dans chaque tissu dépend de trois facteurs :

− l'affinité tissulaire : le concept d’affinité tissulaire exprime l'importance de la fraction liée et l'intensité de cette liaison. Cette notion reste largement théorique. Ce que l'on mesure (chez l'animal ou chez l'hommedans des prélèvements opératoires), ce sont des concentrations tissulaires. Celles-ci sont la résultante des différents facteurs de distribution et pas seulement de l'affinité. Ce n'est qu'à l'équilibre que le rapport des concentrations entre les tissus est le rapport des affinités.

− la vascularisation : on classe les tissus au point de vue de leur vascularisation, en 4 groupes :

  • tissus richement vascularisés : coeur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines,
  • tissus moyennement vascularisés : peau, muscles,
  • tissus peu vascularisés : moelle, tissu adipeux,
  • tissus très peu vascularisés : os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanères.

La vitesse de pénétration dans le tissu dépend de l’importance de sa vascularisation. Un excès de médicament par rapport à l'état d'équilibre (atteint lors d'administrations prolongées) peut s'observer momentanément dans le premier groupe, un déficit dans le dernier.

Une baisse du débit régional, quelle qu'en soit la cause, entraîne une moindre fixation du médicament dans l'organe intéressé.

− le volume : plus un tissu est volumineux, plus la quantité totale de médicament qu'il contient sera élevée.

Volumes tissulaires (en l/Kg)

  • Eau totale : 0,6
  • Eau extra cellulaire : 0,2
  • Sang : 0,08
  • Plasma : 0,04
  • Graisses : 0,2 à 0,35
  • Os : 0,07

On aboutit à une répartition hétérogène du médicament dans le sang et les tissus, régie à tout moment par la concentration plasmatique libre. Ce n’est que si celle-ci est constante, ce qui est l’exception (perfusions continues), que la répartition l’est. Si elle augmente, le médicament pénètre dans les tissus ; si elle diminue, il en sort.

1.2 Redistribution

Dans certains cas, la distribution relative dans les différents tissus peut se modifier avec le temps. Il en est ainsi entre deux tissus, l’un de forte vascularisation et de faible affinité, l’autre de faible vascularisation et de forte affinité. Le premier est favorisé au début, le second ensuite. Tout se passe comme si le médicament quittait le premier pour gagner le second.

1.3 Cas particuliers

− fixation irréversible : la substance se fixe sur les cellules par des liaisons chimiques fortes ce qui la rend insensible aux variations de concentration du milieu extérieur : la durée de la fixation est illimitée (ex. : fixation des métaux lourds sur la peau et sur les phanères). Ceci concerne plus les toxiques que les médicaments.

Une substance qui se fixe irréversiblement dans les tissus ne peut pas faire un (bon) médicament, mais peut faire des dégâts !

− la fixation difficilement réversible (accumulation) : le tissu possède une grande affinité pour la substance et la concentre fortement par rapport au milieu ambiant ; il la libère lentement, même si les concentrations plasmatiques sont faibles. Si les administrations se répètent trop rapidement, les entrées sont supérieures aux sorties et le produit s'accumule dans le tissu ; il peut provoquer des accidents toxiques.

Les produits qui s’accumulent dans un tissu nécessitent des précautions particulières, telles des fenêtres thérapeutiques.

LIEUX D'ACTION

Dans une première catégorie de tissus, le médicament provoque des modifications spécifiques : il agit. Ce n'est pas forcément au niveau des organes où sa concentration est la plus forte : seule une faible fraction de la quantité administrée est habituellement active.

L'action des médicaments sur l'organisme fait l'objet de la deuxième partie.

STOCKAGE

Un médicament pénètre en général dans de nombreux tissus et n'agit que sur un nombre restreint d'entre eux. Il peut se fixer sur un organe sans y provoquer de modifications. Il y est simplement stocké, d'où le nom de « lieu de réserve », sans profit pour les effets thérapeutiques, d'où l'appellation de « lieux de perte ».

La plupart des tissus peuvent jouer ce rôle. Le tissu adipeux est cependant le lieu de perte le plus important car il représente une masse quantitativement importante, 10 à 50 % du poids du corps, et beaucoup de médicaments sont liposolubles, parfois fortement. Sa vascularisation est cependant relativement faible : le stockage sera long à se produire, mais inversement, le tissu adipeux jouera ensuite un rôle de réservoir.

Le tissu osseux est capable de fixer fortement un certain nombre de substances. Cette fixation n'est que très lentement réversible. Elle peut continuer à partir du plasma, même après l'arrêt des administrations. Une fois fixées, certaines substances peuvent altérer localement l'os. D’autres cas particuliers peuvent être à l’origine d’effets indésirables (exemples : mélanine rétinienne et chloroquine ; dents et tétracyclines).

TRANSFORMATIONS

Les substances chimiques que sont les médicaments, sont susceptibles de subir dans l'organisme des transformations constituant leur métabolisme.

4.1 Résultats des transformations des médicaments

L’importance de ces transformations varie selon les substances :

− tout ou partie n'est pas transformé et est donc éliminé sous forme intacte. Cette fraction est d'autant plus importante que le corps est plus hydrosoluble et comporte moins de fonctions ayant une réactivité chimique. Certaines substances traversent ainsi l'organisme sans avoir été modifiées.

− une fraction du médicament, d'importance variable, est transformée. Une substance peut ainsi donner naissance à un ou plusieurs métabolites (parfois plusieurs dizaines) ; ceux-ci peuvent être à leur tour catabolisés. Si certains cas sont simples, le métabolisme d'un médicament est en général une chose fort complexe. Il est souvent difficile de repérer et identifier tous les produits.

− à l'extrême, une fraction de la dose administrée peut être entièrement détruite, les atomes la composant étant éliminés sous forme de gaz carbonique pour le carbone, d'eau pour l'oxygène, d'ammoniac pour l'azote, etc. ; ils ne sont identifiables que par marquage isotopique.

4.2 Phases du métabolisme des médicaments

Les transformations d'un médicament sont classées en deux phases de nature et de signification différentes (figure 1.4.-1).

4.2.1 Phase I

Au cours de la phase 1, des réactions chimiques biologiques transforment la substance initiale en métabolites. La signification de cette phase est variable :

− le métabolite formé peut être pharmacologiquement actif. C'est un processus d'activation. Il contribue à tout ou partie de l'action thérapeutique du produit. Son pouvoir est plus ou moins grand par rapport au composé initial. Certaines substances (précurseurs ou pro drugs), inactives par elles-mêmes, sont ainsi transformées en molécules actives in vivo

− le métabolite formé peut être dangereux pour l’organisme qui le fabrique. On parle de « métabolite réactif ». Il s’agit surtout de radicaux libres doués d’une forte réactivité chimique, capables de se fixer sur les protéines tissulaires et d’être ainsi à l’origine d’accidents thérapeutiques (hépatites en particulier) ou même de cancers ; d’autres peuvent être allergisants ou photosensibilisations

− les métabolites formés peuvent être inactifs (inactivation) ou moins actifs (désactivation) que la molécule initiale. C'est le cas le plus fréquent. Outre des modifications structurales qui peuvent ne pas être favorables, ceci est dû à l'accroissement de l'hydrosolubilité ; par apparition de groupements polaires, l'aptitude de la substance à pénétrer dans les cellules est diminuée et l’élimination rendue plus aisée.

Métabolisation ne veut pas (forcément) dire inactivation

4.2.2 Phase II

La phase 2 est constituée par les processus de conjugaison, c'est-à-dire par l’union du médicament et d'une molécule ou d'un radical provenant du métabolisme intermédiaire. Les conjugaisons aboutissent, sauf exception, à l'inactivation de la substance. Les conjugués sont en règle des acides (plus rarement des bases) forts, ionisés, hydrosolubles et facilement éliminés.

La composition entre elles de ces deux phases aboutit à proposer à l'élimination quatre types de molécules : le médicament intact, des métabolites libres (phase 1), le médicament conjugué (phase 2), des métabolites conjugués (phase 1 + 2). Les métabolites étant susceptibles d'être nombreux et les conjugaisons multiples, on peut aboutir à un tableau d'une grande complexité. En général, cependant, une ou deux voies de métabolisme prédominent pour chaque médicament.

4.3 Processus de transformation

4.3.1 Phase I

4.3.1.1 Oxydations

L’oxydation constitue le mode le plus fréquent de catabolisme. La fixation d'oxygène ou de radicaux hydroxyles polaires, augmente l'hydrosolubilité du dérivé. Elle est surtout mise en oeuvre au niveau du réticulum endoplasmique par le système des oxydases non spécifiques ainsi dénommées car elles agissent sur des structures chimiques variées, donc sur de nombreux médicaments. Certains processus d'oxydation peuvent cependant avoir d'autres localisations (cytosol du foie, mitochondries).

 A ) Oxydation des cycles aromatiques

Les cycles aromatiques sont oxydés en phénols.

B ) Oxydation des chaînes alkylées

Les chaînes alkylées sont oxydées avec formation d'alcools. Il peut en être de même d'un cycle saturé. Eventuellement, l'alcool primaire formé pourra être à nouveau oxydé en acide.

 

C ) Désamination oxydative

La désamination oxydative concerne les amines primaires. Elle entraîne le départ du radical aminé sous la forme d'une molécule d'ammoniac avec oxydation de la partie restante de la molécule en aldéhyde. Celui-ci sera éventuellement oxydé ensuite en acide.

Ce processus fait partie des modes de dégradation de substances physiologiques importantes ; il intéresse aussi ces mêmes substances et leurs dérivés, utilisés comme médicament. Il se produit dans le tissu nerveux mais aussi dans le foie, les reins, l'intestin, au niveau des mitochondries grâce à des enzymes, les amino-oxydases.

R - CH2 - NH2  ———›  R - CHO + NH3 

D ) Désalkylation oxydative

La désalkylation oxydative élimine les radicaux alkyls (surtout CH3) fixés sur un atome d'azote (N–désalkylation), d'oxygène (O–désalkylation) ou de soufre (S–désalkylation). Elle aboutit au départ d'un aldéhyde (surtout d'aldéhyde formique) et à la création d'une fonction amine, alcool, ou sulfhydrile.

R - NH - R'  ———›  R - NH2 + R' - OH

R - O - R'  ———›  R - OH + R' - OH

R - S - R'  ———›  R - SH + R' - OH

E. N et S oxydation

L'oxydation peut se faire sur un atome d'azote (appartenant à une amine) ou sur un atome de soufre. Dans le premier cas, il se forme une hydroxylamine et dans le second, un sulfoxyde (ou une sulfone).

RNH2  ———›  R - NH - OH

N   RR' - NH  ———›  RR' - N - OH

RR'R" - N  ———›  RR'R" - NO

 

    > S  ———›  > SO ———›  SO2

F ) Remplacement de S par O

Un atome de soufre fixé par une double liaison sur un atome de carbone ou de phosphore peut être remplacé par un atome d'oxygène :

P = S  ———› P = O

C = S  ———› C = O

G ) Epoxydation

Ce processus consiste à fixer un atome d'oxygène en pont entre deux carbones unis par une double liaison aromatique qui est ainsi supprimée. L'époxyde formé est très réactif et habituellement il ne s'agit que d'une étape intermédiaire dans le catabolisme du médicament.

 

 4.3.1.2 Réductions

Les réductions des médicaments sont moins fréquentes que les oxydations. Elles se produisent dans les microsomes hépatiques et accessoirement dans d'autres tissus (reins, poumons, coeur, cerveau).

A ) Réduction des dérivés nitrés

Les dérivés nitrés, portés par un cycle aromatique, peuvent être réduits en amines, grâce à une nitroréductase.

R - NO2  ———›  R - NH2

B ) Réduction des azoïques

Les azoïques (double liaison unissant deux atomes d'azote) sont réduits avec formation de deux amines primaires. Cette réaction se produit dans les microsomes du foie grâce à une azoréductase ; elle est aussi possible dans d'autres tissus et dans l'intestin sous l'action descolibacilles.

R - N = N - R'  ———›  R - NH2 + R' - NH2

C ) Réduction des cétones et des aldéhydes

Certaines cétones (et exceptionnellement des aldéhydes) peuvent être réduites en alcool secondaire :

R - CO  ———›  R - CH2 OH

R - CHO  ———›  R - CH2 OH

4.3.1.3 Hydrolyses

Les hydrolyses intéressent les esters et les amides. Un très grand nombre de médicaments comportent ces fonctions chimiques. Les enzymes des hydrolyses sont largement répandues dans l'organisme.

A ) Hydrolyses des esters

Par hydrolyse, les esters régénèrent l'acide et l'alcool qui les composent. Les hydrolyses sont dues à des estérases que l'on trouve dans pratiquement tous les tissus et en particulier dans le foie (cytosol), le plasma (pseudocholinestérases), le tissu nerveux (cholinestérases) ; on y ajoutera les estérases des bactéries intestinales. Certaines sont ubiquitaires, d'autres au contraire sont très spécifiques de certains esters particuliers (par exemple : cholinestérases vraies, pratiquement spécifiques de l'acétylcholine). Elles sont très actives et les esters sont facilement clivés dans l'organisme.

R - CO - O - R'   ———›   R - COOH + R' - OH

B ) Hydrolyse des amides

Par hydrolyse, les amides donnent l'acide et l'amine qui les composent. Cette réaction est effectuée par des amidases, surtout dans le foie. Chez l'homme, ces enzymes sont relativement peu actives et les amides sont beaucoup plus difficilement hydrolysées que les esters. Pour avoir un dérivé d'action prolongée, on a souvent intérêt à préférer l'amide à l'ester correspondant.

R - CO - NH - R'  ———›  R - COOH + R' - NH2

C ) Hydrolyse des protéines et des peptides

Est le fait de protéases et de peptidases présentes dans le sang et de nombreux tissus.

4.3.1.4 Décarboxylation

La décarboxylation supprime une fonction acide par départ d'une molécule de gaz carbonique. Elle est due à des décarboxylases plasmatiques ou tissulaires.

R - CH2 - COOH  ———›  R - CH3 + CO2

4.3.1.5 Epimérisation

L'épimérisation est une stéréo-isomérisation : un radical change de valence sur l’atome de carbone où il est fixé, ce qui l'amène en position différente par rapport au reste de la molécule. Lorsqu'il est fixé sur un cycle, il change de côté par rapport au plan de la molécule.

4.3.2. Phase II

Les conjugaisons réalisent l'union des médicaments ou de leurs métabolites avec un agent conjuguant provenant du métabolisme physiologique. Le produit formé, appelé conjugué, est inactif et facilement éliminé. Le siège des conjugaisons est essentiellement hépatique. Il en existe six types, plus quelques processus propres à certaines substances.

4.3.2.1 Glycurono-conjugaison

La glycurono-conjugaison est la conjugaison la plus fréquente chez l'homme. L'agent conjuguant est l'acide glycuronique (ou glucuronique), métabolite lui-même du glucose. Les substances intéressées sont surtout des alcools, des phénols, des acides organiques, mais aussi des amines, des amides, des thiols, soit de très nombreux médicaments et substances physiologiques.

La glycurono-conjugaison prend place surtout dans le réticulum endoplasmique du foie, mais existe au niveau des reins et de l'intestin. Elle est catalysée par une glycuronyl-transférase. Les conjugués formés (glucuronides) sont des acides forts (par la fonction acide de l'acide glycuronique), polaires et hydrosolubles. Ils sont éliminés par les urines ou la bile. Dans ce dernier cas, il est fréquent d'observer un cycle entéro-hépatique par hydrolyse du conjugué dans l'intestin.

La glycurono-conjugaison peut être déficiente dans deux circonstances :

− chez le nouveau-né (et a fortiori chez le prématuré) le foie est immature et le taux d'acide glycuronique et de glycuronyl-transférase bas. Il en résulte une accumulation dans l'organisme des substances qui doivent normalement être conjuguées pour être éliminées et il peut s'ensuivre une intoxication

− en pathologie dans les hyperbilirubinémies constitutionnelles à bilirubine non conjuguée, l'accumulation de la bilirubine responsable de l'ictère est due à un déficit héréditaire en glycuronyl-transférase. Le déficit peut être partiel (maladie de GILBERT) ou total (maladie de CRIGLER-NAJAR).

La glycurono-conjugaison peut être bloquée par un antibiotique, la novobiocine. Elle peut être augmentée par diverses substances inductrices.

4.3.2.2. Sulfo-conjugaison

Dans la sulfo-conjugaison, l'agent conjuguant est l'acide sulfurique (sous forme d'ions sulfate). Elle intéresse les phénols surtout, les alcools parfois, donnant naissance à un ester sulfurique ; rarement des amines aromatiques sont converties ainsi en sulfamates. La réaction est catalysée par une sulfokinase.

Les phénols peuvent être donc glycurono ou sulfoconjugués et il existe un certain balancement entre les deux processus selon l'espèce ; chez l'homme, sauf cas particulier (morphiniques), le premier est le plus important.

4.3.2.3. Acétylation

L'acétylation est la conjugaison avec une molécule d'acide acétique (sous forme d'acétate). Elle intéresse les amines secondaires. C'est un processus important car de nombreux médicaments sont porteurs de cette fonction. A la différence de la règle générale, le conjugué est souvent moins hydrosoluble que le corps initial. Elle fait intervenir des acétylases dont le taux est soumis à des variations génétiques.

4.3.2.4. Méthylation

La méthylation est la fixation d'un radical méthyle (celui-ci provient d'un donneur, la méthionine) ; la réaction est catalysée par les méthyltransférases. La fixation du méthyle peut se faire sur un azote (N-méthylation des amines), un oxygène (O-méthylation des phénols), un soufre (S-méthylation des sulfhydrile).

R - NH2  ———›  R - NH - CH3

R - OH  ———›  R - O - CH3

R - SH  ———›  R - S - CH3

4.3.2.5. Glycyl-conjugaison

Dans la glycyl-conjugaison, l'agent conjuguant est le glycocolle ou glycine. Elle se fait par la fonction amine avec un acide aromatique, avec formation d'une liaison amide. La fonction acide du glycocolle reste libre. Le conjugué est donc un acide, auquel on donne le suffixe urique (par exemple : l'acide salicylique est conjugué en acide salicylurique) ; fortement soluble dans l'eau, il est facilement éliminé par les urines.

4.3.2.6. Glutathion-conjugaison

Dans la glutathion-conjugaison, l'agent conjuguant est la N–acétyl–cystéine qui dérive du glutathion. La conjugaison se fait par la fonction sulfhydrile tandis que la fonction acide reste libre. Le conjugué est donc un acide fort, hydrosoluble, dénommé acide mercapturique. Cette conjugaison a un siège essentiellement hépatique. Elle a une capacité limitée. Elle est débordée en cas d'afflux massif de métabolites à conjuguer. Ceux-ci restent alors libres et peuvent léser le foie (l’exemple principal est celui de l’intoxication aiguë par le paracétamol.

4.4. Systèmes enzymatiques de transformation des médicaments

Le catabolisme des médicaments s'effectue principalement grâce à des systèmes enzymatiques, ceux qui participent à la physiologie et ceux dont le rôle est de dégrader les molécules étrangères à l'organisme (xénobiotiques) qui peuvent accidentellement y pénétrer. Ces substances sont non alimentaires, c'est-à-dire non susceptibles de fournir de l'énergie à l'organisme. Les médicaments ne représentent qu'un cas particulier de corps chimiques exogènes ; bien que leur structure n'existe en général pas dans la nature, ils sont dégradés par des enzymes préexistantes, non par quelque « prémonition » finaliste, mais parce qu'ils « ressemblent », au sens physicochimique, aux substances naturelles avec lesquelles les organismes vivants ont toujours été en contact.

A noter, pour ne pas y revenir, qu’exceptionnellement un xénobiotique peut être métabolisé par un processus non enzymatique.

4.4.1. Systèmes

4.4.1.1. Système microsomal

Le principal système enzymatique est situé au niveau du réticulum endoplasmique (lorsqu'on sépare les constituants cellulaires par centrifugation différentielle, ce réticulum se rompt et on obtient des fragments, appelés « microsomes »; on parle ainsi d'« enzymes microsomales »). Il a été surtout étudié au niveau du foie, mais il est similaire au niveau du placenta, de la muqueuse intestinale, des lymphocytes, de la peau, des poumons, des reins. Son fonctionnement est complexe.

Les oxydations non spécifiques utilisent une molécule d'oxygène. L'un des atomes sert à hydroxyler le médicament, l'autre à générer de l'eau. Les électrons nécessaires sont fournis par le NADPH/NADP à travers une chaîne de transporteurs, des hémoprotéines appelées cytochromes dont le plus important est dénommé P450.

Ces oxydations concernent un nombre considérable de processus physiologiques et de xénobiotiques. Elles interviennent dans la biosynthèse et le métabolisme des stérols (acides biliaires, hormones stéroïdiennes, vitamine D), dans le métabolisme des acides gras et des écosanoïdes (thromboxane, prostaglandines, leucotriènes) et d’une manière générale dans toutes les oxydations.

Chacun de ces cytochromes et tout particulièrement le P450, existe dans l’organisme en de nombreuses variantes, les « iso-enzymes » ou « isoformes ».

Les cytochromes P. 450 constituent une « super famille » dénommée CYP. La nomenclature indique ensuite la famille (1 à 4), la sous-famille (A à F), l’iso-enzyme (numéro ou éventuellement lettre) et enfin l’allèle (numéro). L’isoforme principale de tout le système est ainsi appelée CYP 3A4. Elle contribue au métabolisme d’environ 25 % des médicaments. Chaque substrat est concerné plus particulièrement par certaines isoformes.

Isoformes du cytochrome P450 et médicaments (exemples)

  • CYP-1A2 : caféine, théophylline, imipramine, 17-bêta-oestradiol. Induit par le tabac.
  • CYP-2C9 : phénytoïne, sulfamides hypoglycémiants, ibuprofène, warfarine, diclofénac, losartan, tolbutamine.
  • CYP-2C19 : oméprazole, diazépam, imipramine.
  • CYP-2D6 : codéine, dextrométorphane, certains antidépresseurs (imipramine, desipramine, clomipramine, paroxétine, etc.), neuroleptiques, bêta-bloquants (propranolol, métoprolol, etc.), halopéridol, propafénone. Inhibé par la quinidine.
  • CYP-2E1 : halothane.
  • CYP-3A4 : testostérone, cortisol, progestérone, nifédipine, ciclosporine, érythromycine, lidocaïne, statines (simvastatine, lovastatine, etc.), quinidine, amiodarone, terfénadine, tamoxifène, éthyniloestradiol, midazolam, clozapine, antagonistes des canaux calciques, etc. Inhibé par les imidazolés et les macrolides.

Chacune de ces isoformes correspond à un gène qui peut présenter une variabilité allélique. Chaque individu possède donc son propre équipement enzymatique. Cette variabilité est à l'origine de différences individuelles dans le métabolisme des médicaments. C’est ainsi, par exemple, que le facteur de variabilité du CYP3A4 est de 10 % chez le sujet sain.

L'activité du système peut être appréciée par plusieurs tests : demi-vie plasmatique d'élimination de l'antipyrine (cette substance est oxydée et sa disparition est d'autant plus rapide que l'activité enzymatique est grande), oxydation de la débrisoquine (CYP 2D6), élimination urinaire du 6 β-hydroxy-cortisol (métabolite mineur oxydé du cortisol), élimination urinaire de l'acide D-glucorique. Malheureusement, ces substances ne rendent
compte chacune que de l'activité de certaines isoformes et n'ont pas une valeur générale.

Le système microsomial est également capable d'intervenir dans les désalkylations, les désaminations, les déshalogénations, les époxidations (par contre, les glucorono et sulfoconjugaisons ne font pas appel à lui).

4.4.1.2. Enzymes non microsomales

Des enzymes non microsomales sont réparties dans un grand nombre de tissus. Les principales sont des oxydases (alcool-déshydrogénase), la xanthine-oxydase, les monoamino- oxydases, les enzymes des conjugaisons et les estérases.

4.4.2. Variations de l'activité des systèmes enzymatiques

 4.4.2.1. Facteurs de variation

L'activité du réticulum endoplasmique est influencée par de nombreux facteurs :

− les uns sont innés :

  • espèce : la nature et l'activité des enzymes diffèrent avec l'espèce et parfois au sein de l'espèce animale avec la souche considérée. Ceci entraîne des variations dans le métabolisme des médicaments qui rendent difficiles les extrapolations d'un animal à l'autre et en particulier la prévision du comportement d'une substance chez l'homme à partir des résultats de l'expérimentation animale.
  • sexe : chez le rat, une partie de l'activité des enzymes microsomiales est sous la dépendance de l'hormone mâle. L'existence de phénomènes analogues chez l'homme, n'est pas certaine.
  • génétique : de nombreux systèmes enzymatiques varient selon les allèles présents chez l'individu.

C’est ce facteur génétique qui, pour un être humain donné, est le plus important. Comme nous l’avons vu, le nombre des isoformes des enzymes qui métabolisent les médicaments est extrêmement élevé. L’identification des allèles d’un individu permettrait théoriquement de prévoir la manière dont il métaboliserait le médicament que l’on souhaite lui administrer, d’en adapter la posologie et, dans certains cas, de l’éviter si des réactions nocives étaient possibles. La technologie en développement des micropuces génomiques pourrait être utilisée dans ce but. Il s’agit cependant là de prospective. Il n’est d’ailleurs pas assuré que le procédé soit utile en routine, sauf cas particuliers.

C'est cependant l'expression phénotypique qui compte en pratique. De fait, actuellement, c’est le phénotype que l’on détermine pour certains médicaments (voir chapitre 2.5.) plutôt que le génotype.

On distingue ainsi des métaboliseurs lents et des métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs lents accumulent la molécule, sont plus sujets aux effets toxiques et moins sensibles aux effets thérapeutiques des médicaments administrés sous forme de précurseurs. Les métaboliseurs ultra rapides, à l’inverse, peuvent ne pas présenter de réponse thérapeutique. Cette notion est cependant à nuancer car elle est relative à une isoforme et aux substances qu’elle métabolise. Un individu donné peut être métaboliseur rapide pour un médicament et lent pour un autre. Le polymorphisme génétique du métabolisme oxydatif comprend trois phénotypes : les métaboliseurs lents, les métaboliseurs intermédiaires ou rapides et les métaboliseurs ultra rapides.

A titre d’exemple, une isoforme du cytochrome P450, dénommée CYP2D6, est contrôlée par un gène autosomique dont un allèle récessif entraîne une inactivité enzymatique en cas d’homozygotie présente chez 5 à 10 % des caucasiens (métaboliseurs lents). Or, cette enzyme déméthyle la codéine en morphine, métabolisme indispensable à son effet antalgique. Chez ces patients, la codéine se montre peu ou pas efficace contre la douleur.

− les autres sont acquis :

  • âge : le réticulum endoplasmatique est immature à la naissance. Dans les premiers jours de vie, le nouveau-né n'est pas capable de métaboliser correctement certains médicaments et substances physiologiques qui risquent de s'accumuler et d'atteindre des concentrations dangereuses
  • facteurs pathologiques : malnutrition et hépatopathie
  • la grossesse, la saison, la composition qualitative de l'alimentation paraissent également intervenir.
  • l’administration de substances chimiques ou de médicaments peut accroître (induction) ou diminuer (inhibition) l'activité enzymatique.

En pratique, l’induction et l’inhibition enzymatiques nécessitent une attention particulière.

4.4.2.2. Induction enzymatique

L'administration d'une substance étrangère à l'organisme peut être suivie d'une synthèse accrue de l'enzyme qui la dégrade. La substance est alors catabolisée plus rapidement. C'est l'induction enzymatique. Ceci concerne les enzymes microsomales. Seules certaines substances sont inductrices : médicaments, mais aussi insecticides, pesticides, hydrocarbures carcinogènes... Le phénomène est très général et la vie moderne expose en permanence au contact avec de tels dérivés, même en dehors d'un traitement médical.

L'inducteur augmente inégalement les activités des différents isocytochromes : certains beaucoup, d'autres peu, d'autres pas du tout. Chaque inducteur a ainsi un profil d'induction. Avec un même inducteur, l'intensité de l'induction est variable. Le système est plus ou moins sensible selon différents facteurs : les uns constitutionnels (génétique, âge), les autres acquis (grossesse, alimentation), les autres environnementaux (saisons).

Lorsque l'activité d'une forme de cytochrome augmente, toutes les substances qu'il dégrade voient leur catabolisme accéléré.

On a cherché à apprécier l'importance de l'induction par la pratique des tests mentionnés cidessus (demi-vie de l'antipyrine, éliminations de l'acide glucorique ou du 6ß hydroxycortisol). Etant donné ce qui précède sur les profils et la relative (non) spécificité de l'induction, les résultats dépendent du cas particulier et ces tests n'ont pas une valeur générale. Finalement, seule la mesure des paramètres d'élimination de la substance avant et après induction, rend compte de l’induction.

L'induction enzymatique est progressive et réversible ; elle disparaît lorsque cesse le contact avec l'inducteur.

L'intérêt du phénomène est considérable (cf. chapitre 2.5.). Deux phénomènes importants peuvent, dans certains cas, s'expliquer ainsi :

− la répétition des administrations d'un inducteur entraîne sa disparition plus rapide de l'organisme et donc diminue la durée et l'intensité de ses effets. C'est un phénomène de tolérance.

− si deux médicaments sont administrés ensemble, l'induction peut expliquer certaines interactions entre eux. Supposons que l'un deux, A, soit un inducteur ; l'induction étant non spécifique, il est possible que le catabolisme de l'autre, B, soit accéléré ; deux cas sont envisageables :

  • si le catabolisme de B se traduit par une inactivation, l'efficacité du médicament B sera diminuée.
  • si au contraire ce catabolisme conduit à des métabolites actifs, l'administration simultanée des deux substances entraîne un accroissement des effets de B, et parfois de sa toxicité (métabolites réactifs nécrosants ou cancérigènes) !

L'induction enzymatique en soi n’est pas un phénomène favorable ou défavorable. Il pourra aussi bien faciliter la disparition d'un médicament que d'un toxique ou l'apparition d'une nécrose que de radicaux cancérigènes. Tout dépend de l'inducteur, de son profil et des substrats. De plus, chaque sujet possède constitutionnellement un taux de base de chacun des isocytochromes, ce qui pourrait expliquer certaines susceptibilités individuelles.

PRINCIPAUX INDUCTEURS ENZYMATIQUES d’activité démontrée chez l’homme

  • Anticonvulsivants : Phénobarbital ++, Phénytoïne +, Carbamazépine.
  • Anti-inflammatoires : Aminopyrine, Phénylbutazone.
  • Antifungiques : Griséofulvine.
  • Antibiotiques : Rifampicine +
  • Anticoagulants : Warfarine
  • Stupéfiants : Alcool +, Marijuana
  • Produits industriels : Diphényls polychlorés et polybromés, Dioxane
  • Hormones : Progestérone
  • Hydrocarbures polycycliques : Tabac +, Coaltar (goudrons), Viandes grillées (barbecues), Choux
  • Tranquillisants : Méprobamate.
  • Hypnotiques : Barbituriques ++, Méthaqualone, Glutethémide
  • Analeptiques : Nicétamides
  • Diurétiques : Spironolactones (?)
  • Anticholestérolémiants : Oméprazole
  • Antirétroviraux : Ritonavir

4.4.2.3. Inhibition enzymatique

Si de nombreux médicaments sont des inhibiteurs d’enzymes diverses, l'inhibition des enzymes du catabolisme des substances étrangères à l'organisme est peu intéressante en thérapeutique. Elle peut être produite par certaines substances chimiques dont le chef de file est le SKF 525 A, mais aussi par certains médicaments. Elle est toujours partielle et ne porte  que sur certaines enzymes variables avec l'inhibiteur. Elle est souvent suivie d'une phase plus brève de rebond pendant laquelle l'activité enzymatique est accrue.

Lorsqu'un médicament est administré en même temps qu'un inhibiteur de son système de dégradation, deux cas peuvent se présenter :

− si son catabolisme se traduit par une inactivation, ses effets seront augmentés et prolongés (il peut même devenir dangereux !)

− si au contraire, il est actif par ses métabolites, ses effets seront diminués.

INHIBITEURS ENZYMATIQUES d’activité démontrée chez l’homme

  • Antibiotiques : Macrolides
  • Antihistaminiques : Cimétidine, Jus de pamplemousse.

4.4.2.4. Compétition

 Soient deux médicaments (ou deux substances) dégradés par une même enzyme. S'ils sont administrés en même temps, l'un d'entre eux, celui qui a l'affinité la plus grande pour l'enzyme ou la concentration la plus forte, est catabolisé en priorité. Les effets de l'autre sont alors prolongés. Il y a compétition.

Xénobiotiques, aliments, médicaments modifient l’activité enzymatique et peuvent influencer le métabolisme d’un médicament donné. L’induction ou l’inhibition enzymatiques peuvent (mais pas toujours) entraîner des modifications de l’activité d’un médicament ayant des conséquences cliniques.