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Mise à jour le Apr 14, 2018
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Phase vasculaire

Après avoir été absorbé, le médicament gagne le sang qui occupe une position centrale dans l'organisme. Le sang est un tissu comme un autre ; ce qui fait son originalité, c'est son rôle de transport et de distribution aux autres tissus.

TRANSPORT

Les médicaments sont transportés dans le sang, soit dissous dans le plasma, soit fixés sur les protéines (figure 1.3.-1). Cette fixation intervient dans les possibilités de diffusion du médicament hors du plasma.

1.1 Fraction libre

Le plasma étant un milieu aqueux, le médicament pour s'y dissoudre doit être hydrosoluble ; cette fraction dissoute est dite « libre », elle est diffusible, elle peut gagner les tissus.

Seule la fraction plasmatique libre est diffusible, active et éliminable

1.2 Fraction liée aux protéines

Beaucoup de substances chimiques sont plus solubles dans le plasma que dans l'eau pure : elles se fixent sur les protéines plasmatiques. Cette fixation est d'une importance très variable.

On en distingue deux types :

− les substances ionisées au pH plasmatique, c'est-à-dire les acides faibles de pK compris entre 3,5 et 6, se fixent sur l'albumine avec une affinité relativement forte. Le nombre de sites de fixation est limité. Ils sont communs à ces médicaments et à de nombreuses substances physiologiques (bilirubine, acides gras, hormones).

L'albumine est rarement saturée aux concentrations actives. Dans les rares cas où elle l’est (exemple : sulfamides), l’augmentation de la dose administrée est suivie d’une augmentation disproportionnée de la fraction libre.

On peut observer parfois des phénomènes de compétition et de déplacement entre deux médicaments. Il en résulte une augmentation de la fraction libre d'un (ou de deux) médicament(s), donc de sa fraction diffusible, potentiellement active et/ou éliminable. Dans certains cas, mais dans certains cas seulement, si la fixation initiale est élevée, si l'affinité des tissus d'action est grande par rapport à ceux d'élimination et si la variation de concentration tissulaire est suffisante pour faire varier de manière appréciable les effets pharmacodynamiques, ceci peut entraîner des accidents. Les exemples cliniques sont cependant peu nombreux.

Ce n’est que dans quelques cas particuliers que le déplacement d’un médicament lié à l’albumine plasmatique, entraîne des conséquences cliniques

Ces cas sont signalés dans les résumés des caractéristiques des produits (RCP) mis à la disposition des praticiens ;

− les substances peu ou pas ionisées au pH plasmatique (bases faibles, acides très faibles, molécules non ionisables) se fixent sur l'albumine avec une faible affinité, mais sur un grand nombre de sites différents des précédents. Elles se fixent également sur les lipoprotéines. Il n'y a pas de phénomènes de compétition.

Les médicaments se fixent sur les protéines par des forces diverses, attraction électrostatique ou forces de VAN DER WALLS. Cette fixation est labile : la fraction liée est en équilibre réversible avec la fraction libre ; le taux de celle-ci conditionne la quantité fixée. La fraction liée n'est pas diffusible, ne peut pas gagner les tissus ni être éliminée ; elle est inactive. Elle constitue une réserve qui sera libérée au fur et à mesure que la fraction libre quittera le plasma.

La durée d'action d'un médicament est en gros proportionnelle à son degré de liaison aux protéines sanguines

DISTRIBUTION

Le médicament est brassé dans le torrent circulatoire ; sa concentration y devient rapidement homogène. Les vaisseaux le distribuent aux différents tissus. Pour quitter le sang, le médicament doit traverser la paroi capillaire. Certains organes se comportent d'une manière particulière.

2.1 Barrière capillaire

Le passage se fait à travers les pores ménagés entre les cellules de l'endothélium par diffusion passive (figure 1.3.-1). Les pores ne permettant la filtration que de molécules d'un poids moléculaire inférieur à 64 000, le médicament fixé sur les protéines reste dans le plasma, seule la fraction libre peut traverser. L'équilibre s'établit à travers la paroi capillaire entre les concentrations des espaces interstitiels et du plasma en fraction libre. Cet équilibre est réversible et le passage peut se faire dans les deux sens.

Finalement, c'est la concentration en médicament libre dans le compartiment central, c'est-àdire dans le plasma, qui fixe le sens du passage et la quantité contenue dans les tissus. A l’équilibre, elle est la même dans tous les tissus.

2.2 Barrière hématoméningée ou hémoméningée

La barrière hématoméningée se situe entre le plasma d'une part, le système nerveux central et les méninges d'autre part. Elle joue un rôle sélectif et empêche le passage de nombreuses substances physiologiques ou médicamenteuses. On peut la mettre en évidence en comparant les concentrations dans le sang et le liquide céphalo-rachidien.

Le médicament quitte le sang pour gagner soit le liquide céphalo-rachidien, soit le tissu nerveux (neurones, névroglie, liquides intercellulaires). D'une manière générale, les conditions du passage sont identiques du plasma vers le LCR ou le système nerveux, et une substance qui peut pénétrer dans l'un peut ensuite gagner l'autre.

Schématiquement, la barrière hématoméningée est une barrière lipidique. Les médicaments, pour la franchir obéissent à la loi de diffusion non ionique. Ils doivent être liposolubles et non ionisés au pH plasmatique

Sa constitution est complexe :

  • la barrière plasma-système nerveux central est due à une disposition particulière de l'endothélium des capillaires cérébraux qui est continu et non fenêtré, donc dépourvu de pores et à la présence d'une gaine cellulaire continue formée d'astrocytes autour des capillaires cérébraux (figure 1.3.-2). Dans les deux cas, le médicament doit traverser une cellule donc franchir des membranes, c'est-à-dire des barrières lipidiques
  • la barrière plasma-LCR : au niveau des plexus choroïdes, les capillaires comportent des pores, mais les cellules choroïdales sont étroitement jointives et les médicaments doivent les traverser pour gagner le LCR.

D'une manière plus accessoire, trois phénomènes peuvent également ralentir ou empêcher le passage des médicaments à ce niveau :

  • des phénomènes enzymatiques qui dégradent certaines substances (sont présentes ici des enzymes, telles les mono-amino-oxydases, les catéchol-o-méthyl-transférases, les GABAtransaminsases).
  • le système de la P-glycoprotéine (PGP), pompe qui rejette dans les capillaires des substances (en particulier des anticancéreux) ayant pénétré dans la cellule.
  • la forte affinité d'une substance pour les protéines ; le LCR en contient peu par rapport au plasma : à l'équilibre, les fractions libres étant égales, la fraction liée sera plus importante dans le sang.

A l’opposé :

  • certains médicaments peuvent atteindre le système nerveux par des failles de la barrière qui permettent un passage réduit par diffusion passive (au niveau de l’hypothalamus).
  • certains peuvent bénéficier des transporteurs qui permettent le passage de nutriments, sucres et acides aminés.

Cependant, la perméabilité de la barrière hématoméningée est accrue :

  • physiologiquement à la naissance, ce qui explique que l’ictère nucléaire par passage de bilirubine, ne puisse survenir qu'à ce moment.
  • pathologiquement, en cas de méningite.

En thérapeutique et en milieu très spécialisé, on cherche à modifier la perméabilité de la barrière par des perfusions intracarotidiennes de mannitol hypertonique ou d’analogues de la bradykinine, ou encore en administrant des modulateurs de l’activité de la P-glycoprotéine.

Seules les substances capables de franchir la barrière hématoméningée sont susceptibles d'avoir des effets thérapeutiques (ou nocifs) sur le système nerveux

central

2.3 Barrière placentaire

Interposé entre l'organisme maternel et le foetus, le placenta joue le rôle d'un (mauvais) filtre à médicament. Passent en règle tous les produits d'un poids moléculaire compris entre 500 et 1000, à quelques exceptions près (hormones thyroïdiennes par exemple). A l'inverse, les grosses molécules (héparine, insuline, curares) ne passent pas.

Des mécanismes divers ont été décrits, dont le principal est la diffusion non ionique à travers la membrane du throphoblaste et l'endothélium capillaire, mais même les médicaments fortement ionisés et hydrosolubles finissent par passer si des concentrations élevées persistent suffisamment longtemps du côté maternel. De plus, il existe d'autres processus (affinités pour certaines protéines (cas de l'oxygène), gradient électrochimique (cas de cations)) ; à l'inverse, les enzymes trophoblastiques détruisent certaines molécules. Enfin, plus la grossesse avance et plus le passage est aisé.

En pratique, il faut considérer que, sauf exceptions démontrées, tous les médicaments traversent le placenta. Il faut s'interroger systématiquement sur leurs effets possibles sur l'enfant in utero.

Le placenta est une passoire, pas une barrière !

ACTIONS ET TRANSFORMATIONS

Pour mémoire, on signalera ici les actions et les transformations des médicaments dans le sang.

Seules certaines substances ont leur lieu d'action à ce niveau, celles qui agissent sur :

  • les facteurs plasmatiques de la coagulation (exemple : héparine).
  • l'osmolarité plasmatique (exemple : mannitol).
  • l'équilibre acido-basique (exemple : tampons, bicarbonate de sodium).
  • le capital hydro-électrolytique (exemple : sérums salés et glucosés).
  • les éléments figurés (exemple : quinine)..

Les médicaments transformés par les enzymes sériques sont peu nombreux. Il s'agit surtout de certains esters (mais non tous) hydrolysés par les cholinestérases sériques (pseudocholinestérases).